Il glutammato elevato impedisce l'anti

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 696 (2023) Citare questo articolo

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Le cellule T CD8+ sono essenziali per il controllo duraturo dell’HIV-1 e sono state sfruttate per sviluppare approcci terapeutici e preventivi per le persone che vivono con l’HIV-1 (PLWH). L’infezione da HIV-1 induce marcate alterazioni metaboliche. Tuttavia, non è chiaro se questi cambiamenti influenzino la funzione anti-HIV delle cellule T CD8+. Qui, mostriamo che i PLWH presentano livelli più elevati di glutammato plasmatico rispetto ai controlli sani. Nel PLWH, i livelli di glutammato sono correlati positivamente con il serbatoio dell'HIV-1 e negativamente con la funzione anti-HIV delle cellule T CD8+. Il modello metabolico unicellulare rivela che il metabolismo del glutammato è sorprendentemente robusto nelle cellule T CD8+ di memoria virtuale (TVM). Abbiamo inoltre confermato che il glutammato inibisce la funzione delle cellule TVM attraverso la via mTORC1 in vitro. I nostri risultati rivelano un'associazione tra plasticità metabolica e controllo dell'HIV mediato dalle cellule T CD8 +, suggerendo che il metabolismo del glutammato può essere sfruttato come bersaglio terapeutico per l'inversione della funzione delle cellule T CD8 + anti-HIV nei PLWH.

Nonostante i notevoli progressi nella terapia antiretrovirale (ART) per le persone che vivono con l’HIV-1 (PLWH), la cura per l’HIV-1 rimane sfuggente. L’ART non è in grado di eliminare il serbatoio virale, determinando la recrudescenza dell’infezione in caso di interruzione. Gli approcci immunologici, come gli inibitori dei checkpoint, i vaccini terapeutici e gli anticorpi neutralizzanti, sono promettenti per la cura dell’HIV-11. Tuttavia, permangono lacune nella conoscenza riguardo al modo in cui l’infezione da HIV-1 modella il sistema immunitario dell’ospite e le risposte immunitarie che controllano efficacemente il virus.

Il ruolo critico delle cellule T CD8+ nel controllo dell’infezione primaria da HIV-1 è stato ben stabilito. Tuttavia, fino a poco tempo fa, le cellule T CD8+ erano riconosciute come essenziali per il controllo duraturo dell’HIV-1 negli individui trattati con ART. Forti prove provengono dall'osservazione che la delezione delle cellule T CD8 + porta a un rimbalzo virale nei macachi trattati con ART infetti da SIV2,3. Le cellule T CD8+ esercitano funzioni anti-HIV-1 attraverso meccanismi sia citolitici (granzima e perforina) che non citolitici (citochine e beta-chemochine)4. Durante l’infezione cronica da HIV-1, le funzioni anti-HIV-1 delle cellule T CD8+ sono compromesse, definita esaurimento funzionale5, e sono difficili da ripristinare completamente anche dopo ART6 a lungo termine. Tuttavia, l’inizio precoce della ART7,8 o il trattamento combinato con anticorpi anti-HIV-1 ampiamente neutralizzanti all’inizio della ART9, preserva efficacemente la funzione delle cellule T CD8+, in coincidenza con le piccole dimensioni del serbatoio dell’HIV-1 in PLWH. Ad oggi, non ci sono stati tentativi riusciti di sfruttare le cellule T CD8+ per la cura funzionale della PLWH. Ad esempio, il trattamento con agenti di inversione della latenza ha migliorato la trascrizione dell’HIV-1 ma non è riuscito a ridurre le dimensioni del serbatoio virale10,11. Inoltre, i vaccini terapeutici a cellule T hanno indotto con successo risposte delle cellule T CD8+ specifiche per l’HIV-1, ma hanno mostrato un impatto limitato sulle dimensioni del serbatoio virale e sul rimbalzo virale nei PLWH12,13. Pertanto, è necessaria una migliore comprensione delle attività antivirali delle cellule T CD8+ per interventi immunitari volti a sfruttare queste funzioni per colpire il serbatoio dell’HIV-1.

Il profilo metabolico è un importante determinante della funzione anti-HIV-1 delle cellule T CD8+14. L’infezione da HIV-1 a lungo termine e l’uso prolungato della ART spesso causano malattie legate al metabolismo15 e hanno un impatto significativo sul sistema immunitario16,17. Uno studio in vitro ha confrontato il profilo metabolico delle cellule T CD8+ in PLWH su ART con quello delle cellule T CD8+ di controllori d'élite (EC) e ha scoperto che le prime sono caratterizzate da minore plasticità metabolica e funzione antivirale ma più suscettibili all'intervento metabolico18. Inoltre, lo stato metabolico alterato del PLWH e la dinamica del serbatoio dell'HIV-1 possono essere visualizzati nei cambiamenti nei livelli dei metaboliti19,20.

Recentemente abbiamo identificato le cellule T della memoria virtuale (TVM), un particolare sottoinsieme di cellule T CD8+ caratterizzate da antigene-naïve ma che possiedono un fenotipo di memoria21,22, come fattore determinante immunologico per la dimensione del serbatoio dell'HIV-123. Le cellule TVM possono rilevare e inibire le cellule che replicano l'HIV-1 tramite la segnalazione HLA/KIR23. Tra le molteplici citochine altamente espresse dalle cellule TVM, abbiamo identificato CCL5 come una molecola effettrice critica nel controllo del serbatoio dell'HIV-124. Inoltre, le cellule TVM mostrano una caratteristica metabolica mista effettrice-memoria unica che può fare affidamento sulla glicolisi e sulla fosforilazione ossidativa25. Non è chiaro se i fattori legati al metabolismo regolino la funzione anti-HIV-1 delle cellule TVM in PLWH.