E. coli Nissle 1917 progettato per la distribuzione di IL bioattiva

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12506 (2023) Citare questo articolo

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In questo studio abbiamo eseguito un'ottimizzazione graduale dell'IL-2 biologicamente attiva per la somministrazione utilizzando E. coli Nissle 1917. L'ingegneria del ceppo è stata accoppiata con un test cellulare in vitro per misurare l'attività biologica dell'IL-2 prodotta microbicamente (mi -IL2). Successivamente, abbiamo valutato il potenziale immunomodulatore di mi-IL2 utilizzando un modello di sferoide tumorale 3D che dimostra un forte effetto sull'attivazione delle cellule immunitarie. Infine, abbiamo valutato le proprietà antitumorali del ceppo ingegnerizzato in un modello di tumore murino CT26. Il ceppo ingegnerizzato è stato iniettato per via endovenosa e ha colonizzato selettivamente i tumori. Il trattamento è stato ben tollerato e i tumori dei topi trattati hanno mostrato una modesta riduzione del tasso di crescita del tumore, nonché livelli significativamente elevati di IL-2 nel tumore. Questo lavoro dimostra un flusso di lavoro per i ricercatori interessati a progettare l’E. coli Nissle per una nuova classe di terapia microbica contro il cancro.

Negli ultimi decenni sono stati compiuti progressi significativi con le terapie che sfruttano il sistema immunitario per combattere il cancro. Contrariamente alla chemioterapia o alla radioterapia, i farmaci immunoterapici non sono direttamente tossici per le cellule tumorali. Invece, questi farmaci attivano le cellule immunitarie o le indirizzano a riconoscere e uccidere le cellule cancerose. Grazie alla loro efficacia, l’immunoterapia sta rapidamente diventando un potente trattamento di prima linea contro il cancro1. È interessante notare che le origini di questa modalità di trattamento risalgono al XVIII secolo. Le prime osservazioni riportate sono state effettuate dopo che pazienti affetti da cancro con infezioni batteriche hanno mostrato una significativa regressione del tumore2. Queste osservazioni furono seguite da tentativi di creare terapie a base batterica per curare il cancro, ma i risultati di questi studi furono inconcludenti3. Sebbene il concetto di utilizzare i batteri per modulare la risposta immunitaria sia stato abbandonato, questi esperimenti hanno fornito le prime crude dimostrazioni di un tentativo di curare il cancro sfruttando il sistema immunitario utilizzando terapie a base batterica.

Una recente rinascita delle strategie immunoterapeutiche a base batterica ha avuto luogo dopo l'osservazione che batteri specifici possono colonizzare selettivamente i tumori quando iniettati per via endovenosa4,5. Nonostante le ampie evidenze precliniche6,7,8, la traduzione delle immunoterapie a base batterica nell’uomo non si è ancora materializzata. Tuttavia, i progressi nella biologia sintetica forniscono i mezzi per modificare questi batteri che hanno origine nei tumori per migliorare le loro capacità per applicazioni terapeutiche.

L’uso di microbi geneticamente modificati per applicazioni terapeutiche, chiamati anche Terapie Microbiche Avanzate (AMT), è una strategia promettente per il rilascio locale di molecole e proteine ​​bioattive nel corpo umano. I batteri possono colonizzare e vivere in diversi siti del corpo umano, come la pelle, l’intestino e persino i tumori9. In questo modo, la Salmonella typhimurium è stata ampiamente studiata per la produzione di composti bioattivi nel microambiente tumorale10,11,12,13. Ciò è particolarmente utile per il rilascio locale di proteine ​​con una breve emivita o di proteine ​​che sono troppo tossiche per essere utilizzate a livello sistemico. Una di queste classi di proteine ​​sono le citochine14.

Le citochine sono piccole proteine ​​di segnalazione che aiutano a coordinare la risposta immunitaria. Comprendono una vasta famiglia di proteine ​​secrete da vari tipi di cellule ed esercitano effetti di segnalazione sia sulle cellule immunitarie che su altri tipi di cellule14. La citochina IL-2 è un potente fattore di crescita delle cellule T e delle cellule natural killer (NK)15,16. La stimolazione dell'IL-2 è cruciale per l'attivazione e la differenziazione delle cellule T e delle cellule NK verso un fenotipo citotossico ed effettore. Le cellule T CD8+ e le cellule NK sono cellule effettrici chiave che partecipano all'uccisione diretta delle cellule tumorali. Tuttavia, vi sono prove crescenti che le cellule T CD4+ svolgano anche un ruolo chiave nel supportare l'attività antitumorale delle cellule T CD8+ producendo citochine necessarie per la loro attivazione e differenziazione, nonché uccidendo direttamente le cellule tumorali dopo il riconoscimento degli antigeni tumorali nel contesto di complesso maggiore di istocompatibilità II17,18. Pertanto, IL-2 è un fattore di stimolazione chiave per guidare la citotossicità delle cellule immunitarie verso le cellule tumorali. Tuttavia, l’uso clinico dell’IL-2 è limitato a causa della sua elevata tossicità sistemica, della breve emivita nel plasma e della scarsa penetrazione nell’area bersaglio19,20.