La neuroinvasione e l’anosmia sono fenomeni indipendenti dall’infezione da SARS

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4485 (2023) Citare questo articolo

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L’anosmia è stata identificata come un segno distintivo di COVID-19 all’inizio della pandemia, tuttavia, con l’emergere di varianti preoccupanti, il profilo clinico indotto dall’infezione da SARS-CoV-2 è cambiato, con l’anosmia meno frequente. Qui, abbiamo valutato le condizioni cliniche, olfattive e neuroinfiammatorie dei criceti dorati infettati dal ceppo originale Wuhan SARS-CoV-2, dal suo mutante isogenico di delezione ORF7 e da tre varianti: Gamma, Delta e Omicron/BA.1. Mostriamo che gli animali infetti sviluppano una malattia clinica variante-dipendente, inclusa l’anosmia, e che l’ORF7 di SARS-CoV-2 contribuisce all’induzione della disfunzione olfattiva. Al contrario, tutte le varianti SARS-CoV-2 sono neuroinvasive, indipendentemente dalla presentazione clinica che inducono. Nel loro insieme, ciò conferma che la neuroinvasione e l’anosmia sono fenomeni indipendenti dall’infezione da SARS-CoV-2. Utilizzando SARS-CoV-2 che esprime nanoluciferasi di nuova generazione, convalidiamo la via olfattiva come importante punto di ingresso nel cervello in vivo e dimostriamo in vitro che SARS-CoV-2 viaggia retrogradamente e anterogradamente lungo gli assoni nelle reti neurone-epiteliali microfluidiche.

La pandemia di COVID-19 rimane un grave problema di salute pubblica globale. Dall’inizio della pandemia nel dicembre 2019, sono stati confermati oltre 760 milioni di casi, tutte le varianti SARS-CoV-2 combinate1. Il SARS-CoV-2 originale (Wuhan) ha dato origine a diverse varianti di preoccupazione (VoC) nel primo anno della pandemia (Alpha/B.1.1.7, Beta/B.1.351, Gamma/P.1), che sono stati quasi totalmente sostituiti dal VoC Delta (B1.617.2, AY*) nel 2020, dal VoC Omicron e dai suoi lignaggi (es. BA.1, BA.2 e BA.5) nel 2021-2022 e dai ricombinanti (XBB*) 1.

Il SARS-CoV-2 infetta le cellule delle vie aeree superiori e inferiori e il COVID-19 si manifesta con una moltitudine di sintomi respiratori ed extrarespiratori, comprese manifestazioni neurologiche, che vanno dal mal di testa e vertigini all'anosmia, all'ageusia e persino all'ictus2,3,4 . La neuropatologia del COVID-19 è attualmente considerata una conseguenza dell’infiammazione e dell’ipossia, piuttosto che dell’invasione virale diretta nel sistema nervoso centrale5,6. Tuttavia, con l’emergere dei VoC e l’aumento del tasso di vaccinazione o di infezione precedente, la sintomatologia del COVID-19 è cambiata. In questo contesto, il quadro clinico indotto dal VoC Omicron/BA.1 è meno grave o talvolta asintomatico, con un tasso più elevato di coinvolgimento delle vie aeree superiori, risparmiando la mucosa olfattiva e di conseguenza una minore incidenza di anosmia, inizialmente considerata un segno distintivo del COVID -197,8,9,10,11,12,13.

In precedenza, abbiamo determinato che l’infezione dei neuroni sensoriali olfattivi e la perdita di ciglia nella mucosa olfattiva causata da SARS-CoV-2 Wuhan negli esseri umani e nei criceti siriani erano associati alla perdita dell’olfatto, nonché all’infiammazione locale e alla neuroinfiammazione nei bulbi olfattivi , attestando che il criceto dorato è un modello rilevante per studiare la patogenesi dell'infezione da SARS-CoV-214,15,16. Altri autori hanno riportato una microgliosi persistente nei bulbi olfattivi dei criceti infetti17 e sono state descritte differenze nella neuroinvasività e nella neurovirulenza dei VoC18. Inoltre, altri autori hanno tentato di confrontare la patogenicità dei VoC nei criceti19,20,21, ma mancano studi che colleghino l’invasione cerebrale del SARS-CoV-2 ai sintomi neurologici. Oltre alla variazione di patogenicità dovuta a mutazioni nel picco delle varianti, altre proteine ​​virali possono svolgere un ruolo nell'anosmia e nell'infiammazione locale, inclusa ORF7, che ha dimostrato di interferire con l'immunità innata dell'ospite22,23,24, con la cellula adesione nella mucosa olfattiva25 e con i recettori olfattivi26.

Qui, mostriamo che SARS-CoV-2 Wuhan e i VoC Gamma, Delta e Omicron/BA.1 sono tutti in grado di invadere il cervello dei criceti siriani e di suscitare una risposta infiammatoria tessuto-specifica. Utilizzando virus bioluminescenti generati dalla genetica inversa, dimostriamo che SARS-CoV-2 infetta i bulbi olfattivi, ma il profilo clinico, inclusa la prestazione olfattiva, dipende fortemente dalla variante. Inoltre, l’eliminazione della sequenza ORF7ab nel virus ancestrale (Wuhan) riduce l’incidenza della perdita dell’olfatto senza influenzare il quadro clinico né la neuroinvasività attraverso i bulbi olfattivi. Di conseguenza, questo lavoro conferma che SARS-CoV-2 può viaggiare all’interno degli assoni e della via olfattiva come principale via di ingresso di SARS-CoV-2 nel cervello e conferma il potenziale neurotropico delle varianti SARS-CoV-2. Neuroinvasione e anosmia sono quindi fenomeni indipendenti dall’infezione da SARS-CoV-2.